人物|何人是明天天下最受追捧的中原人“天才小子”?

历史上这样的例子数不胜数,最重要的是,每当有这样一种通过赋能带来巨大收益提升的作品出现时,时代就会发生变革。1870
年,齐纳布·格拉姆发明了电动机,1881
年人们把电动机附能在了生产上,于是便拉开了工业时代的序幕。

编者按:

美国名牌大学教授称之为“天才小子”(boy
genius)、美国《科学家》杂志称为“基因编辑领域的迈达斯(The Midas of
Methods)”、在国际科学界闪闪发光的新星、更被视为今年诺贝尔奖的热门候选人,是什么成就了这位年仅33岁的青年科学家?他所掌握的生物学领域引人瞩目的基因编辑技术将如何改变人们研究科学的方式?

参考文献:

  1. Nelson et al. In vivo genome editing improves muscle function in a
    mouse model of Duchenne muscular dystrophy. Science DOI:
    10.1126/science.aad5143
  2. Long et al. Postnatal genome editing partially restores dystrophin
    expression in a mouse model of muscular dystrophy. Science DOI:
    10.1126/science.aad5725
  3. Tabebordbar et al. In vivo gene editing in dystrophic mouse muscle
    and muscle stem cells. Science DOI: 10.1126/science.aad5177

由张锋实验室发表在《Science》期刊上的文章“ Multiplex Genome
Engineering Using CRISPR/Cas Systems ”首次揭示了CRISPR-Cas 9
系统作用于人类和鼠类细胞基因的研究及其应用前景,现已经被引用了超过 5000
次。

张锋在清华说了什么

张锋在清华的报告主题是“使用CRISPR-Cas系统进行基因组编辑”。他首先介绍了CRIPSR-Cas9发现的历史,并讲述了自己实验室近五年来的工作。清华大学麦戈文脑科学研究所将之总结为,张锋实验室最早实现利用CRISPR-Cas9系统对哺乳动物细胞进行基因编辑,后逐步建立并完善了基因组水平的功能缺失(loss-of-function)和功能获得(gain-of-function)的筛选体系,开发出高效激发内源性基因转录的SAM系统(Synergistic
Activation Mediator system)等。

最近,张锋的实验室还确认了一种新的CRISPR蛋白Cpf1可用于基因编辑。与Cas9相比,Cpf1系统在切割DNA过程中仅需要一个RNA,而且Cpf1酶比标准的SpCas9更小,更容易进入细胞和组织之中;Cpf1剪切形成的粘性末端让DNA插入更可控,同时因为剪切识别位点很远,使得剪切位置更加灵活。这一成果刊登于今年9月的Cell杂志。CRISPR-Cpf1的使用可能将克服CRISPR-Cas9系统应用中的一些限制,并对在非分裂的细胞中实现基因编辑提供了一定潜在的帮助。

当天进行报告的还有张锋指导过的博士生、现博德研究所博士后丛乐。他在报告中继续探讨了如何实现CRISPR-Cas基因编辑系统在医疗领域的应用。

CRISPR/Cas9立功

由一小段模板RNA和核酸内切酶Cas9蛋白组成的CRISPR系统,源于细菌对病毒的免疫机制。2013年,科学家将这个系统从细菌身上“借用”到实验室用于对基因的定向编辑。两年的时间中,许多研究小组在不同的物种中应用和改良了这一系统,最终使得其成为了一种高效而精确的基因编辑方式。

在对杜氏肌肉萎缩症小鼠模型进行的治疗尝试中,三个不同的研究小组使用了一种被称为腺相关病毒(adeno-associated
virus,AAV)的无毒病原体,将基因编辑所需的元件送入小鼠体内进行表达。借助CRISPR/Cas9系统的力量,研究人员能够“移除”发生变异的编码区域,恢复Dystrophin蛋白的正常功能。这一治疗思路被证明是有用的。研究人员发现,患病小鼠体内Dystrophin蛋白恢复了表达。

杜克大学查尔斯·格斯巴赫(Charles A.
Gersbach)小组的研究成果表明,相比治疗前,约有60%的肌纤维蛋白能够恢复表达这一蛋白的能力\[1\]。小鼠的肌萎缩症状也得到了相当程度的缓解。

澳门正规赌博十大网站 1另一小组,德克萨斯州西南医学中心埃里克·奥尔松(Eric
N.
Olson)团队也成功缓解了患病小鼠的症状。这一治疗是经由CRISPR/Cas9恢复肌纤维细胞表达Dystrophin的能力得以实现的。研究人员利用红色荧光染料标记Dystrophin。在野生型小鼠(左列)的心肌细胞中,这一蛋白大量表达,但在患病鼠(中列)中,该蛋白表达几乎消失。而在接受CRISPR/Cas9基因治疗的小鼠(右列)中,随着治疗时间的推移,肌细胞中Dystrophin的表达正在逐渐的恢复。图片来源:参考文献[2]

哈佛大学的艾米·维杰斯(Amy J.
Wagers)则用延时成像技术记录下了原本罹患肌萎缩的小鼠的肌卫星细胞在经过基因修正后在培养基中形成肌小管的过程\[3\]。他们发现,基因编辑重建了部分肌卫星细胞中正常Dystrophin的表达。不过,克里克研究所的遗传学教授罗宾·洛弗尔-巴奇(Robin
Lovell-Badge)评论称:“由于在心脏中不存在与骨骼肌的肌卫星细胞等效的、可以形成心肌细胞的干细胞群,我们必须寻找其他方式来提高对这一组织的编辑效率。”

澳门正规赌博十大网站 2在经过基因编辑后,被红色荧光蛋白标记的肌卫星细胞形成多核的肌小管。图片来源:Mohammadsharif
Tabebordbar

2013年,发明CRISPR/Cas9系统的华裔科学家张锋入选《自然》杂志年度十大人物。在接受采访时,他表示希望这一技术最终能够用于人类基因的编辑,并进行遗传疾病的治疗。现在,这三组研究者的这些努力正在使这一期许逐步变为现实。

虽然目前的研究只是对小鼠进行的,要走向临床试验,还需要做相当大量的工作。英国皇家兽医学院肌肉骨骼生物学教授多米尼克·威尔斯(Dominic
Well)评论:“AAV载体能否在人体内有效传递尚未得到证明。同时,CRISPR/Cas9系统也有潜在的脱靶可能性。尽管目前的研究展示了基因编辑技术在治疗DMD上的潜能,但在考虑临床应用前,我们仍需进行许多进一步研究。”

不过,作为CRISPR/Cas9又一个里程碑式的突破,这个研究结果依旧向许多人提供着说服力十足的鼓舞:在生命科学发展如此迅猛的今天,我们所期待的未来,大概并不遥远。

(编辑:Calo)

2013 年 1
月,张锋作为通讯作者、丛乐作为第一作者在《Science》发表论文,介绍如何将
CRISPR 基因编辑技术用于植物、动物与人类细胞,充分表明了CRISPR
技术有潜力修改哺乳动物的基因组
有助于改进人类疾病建模和对新治疗方法的探索

下午3点左右, 讲堂内所有的座位已被学生和书本、书包和水杯所占领。

杜兴氏肌肉萎缩症

肌肉萎缩疾病是困扰人类多年的一类重大疾病。患有这类症状的病人肌肉营养不良,难以行动,代谢紊乱,许多病人寿命很短。

在多种肌肉萎缩症中,杜兴氏肌肉萎缩症可以说是最为凶险的一种——患有这一疾病的病人在12岁左右多会丧失行走能力,骨骼和肌肉发育畸形。随着病情的进展,全身肌肉都会表现出萎缩的症状。而当这种恶变波及心脏和呼吸系统后,往往会造成患者心功能紊乱或呼吸衰竭,最终导致死亡。

遗传因素是造成杜兴氏肌肉萎缩症的主要原因。肌肉在收缩时,需要一种名为Dystrophin的重要蛋白质来保持肌纤维的稳定性,Dystrophin由79个蛋白编码区域组成,其中的任何一个发生突变可能会导致蛋白失去活性。杜兴氏肌肉萎缩症正是由于Dystrophin突变造成的。这一疾病在肌肉萎缩疾病中相对常见,约每3500个男婴中就有一例杜兴氏肌肉萎缩症患儿。 

杜兴氏肌肉萎缩症发病的频率和严重程度,使其成为医学研究的重要课题。然而直到今天,对这一疾病,人们仍未有很好的治疗方案。而CRISPR/Cas9的问世,也许会带来新的曙光。

中国科学院的高彩霞教授团队,在国际植物基因编辑领域也先后取得了一系列突破进展。

11月2日下午2点,清华大学郑裕彤讲堂的工作人员还在调试讲台上的麦克风和投影仪,就开始有人在断断续续入场。

伴随越来越多突破,这一技术正在被越来越多的人们接受和认可。如果说在诞生之初,CRISPR/Cas9还只是生物学家的实验工具,到今天,这项技术已经离普通人的生活越来越近。日前,三组研究者在《科学》杂志上发表了同一领域的研究成果:利用CRISPR/Cas9技术,他们对患有杜兴氏肌肉萎缩症(Duchenne
Muscular
Dystrophy)的小鼠进行了治疗,取得了良好的效果。这是在用CRISPR/Cas9治疗遗传疾病领域跨出的惊人一步。

麻省理工科技评论 35 岁以下年度创新 35
人就是一场,属于那些带来技术火种的“普罗米修斯”们的聚会。

现场问答回应专利争议

在观众问答环节,张锋就公众关心的基因编辑技术与伦理、CRISPR-Cas9专利等问题进行了解答与回应。

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张锋为同学们答疑解惑

反对基因定制婴儿

随着CRISPR-Cas9基因编辑技术不断成熟,公众越来越关注其应用前景以及可能存在的伦理问题。

今天3月,《麻省理工科技评论》发表评论性文章称,科学家已经研发出可以编辑人类生殖细胞的技术,也就是可以改变未来孩子们的基因,人们担心,对生殖细胞进行基因改造将会创造出一个由超级人类和为有钱人定制婴儿的工程师构成的反乌托邦社会。

对于备受公众关注的基因编辑婴儿(gene-editing
baby),张锋认为,从长期来看,基因编辑技术发展到了能够达到治疗一些遗传性疾病,“我觉得大多数人会认可这一点(通过基因编辑治疗遗传性疾病)”。他举例说,“如果一对父母想要孩子,但他们都有某种突变的遗传疾病,用基因编辑技术来修复胎儿的这些突变是有可能的。”

不过张锋同时表示,基因编辑技术要想达到实现精准治疗的程度,还需要很长一段时间。

而对有目的地去设计婴儿的某些特性,张锋表示完全反对:“这样的风险是很大的,因为我们对生物遗传系统的复杂程度还知之甚少,要是直接引入某些突变,你无法预测它在整个系统中出现什么样的反应”。

今年4月,中山大学副教授黄军就团队利用CRISPR-Cas9技术试图修改人类胚胎中可能导致地中海贫血症的β-珠蛋白HBB基因,曾引发国内外科学界关于基因编辑技术与伦理的激烈讨论。张锋表示,虽然他没有评审这篇论文,但读过论文之后,“我觉得它的结论有一定的合理性”。他指出,黄军就团队的研究有三个发现:首先,基因组编辑的效率不够高,会导致胚胎出现很高的嵌合性;其次,修复效率不够高,没有100%剪切重组修正靶向基因;第三,脱靶率较高,不够精确。“论文最后的结论是,我们目前还不能够使用基因编辑去治疗遗传疾病。我觉得这个结论非常谨慎客观。”张锋说。同时,考虑到中山大学使用的人类胚胎是三核受精卵(一个卵细胞核两个精子细胞核),即不能发育为正常胚胎的受精卵,张锋评价说,“这也是一个非常聪明的选择,这在IVF(体外受精)也是经常发生的事情”。

谨慎改造其他物种

Gene drive最早由伦敦帝国理工学院进化遗传学家Austin
Burt在2003年提出,是一个能够快速将特定性状扩散到群体中去的系统。一般来说,物种中都会存在被遗传概率比普通基因高的一些基因。利用这些特殊基因的遗传偏好,理论上可以将人为改造的基因散播到野生群体中,这些改造可以是基因的增添、破坏或修饰,也可能会降低个体生育能力,导致整个物种灭绝。

去年,以哈佛大学教授George
Church为代表的一批科学家提出以CRISPR为基础的gene
drive。利用CRISPR-Cas9编辑编辑技术,科学家们可以把外源基因快速引入到动物群体,并由此对人类不希望存在的物种进行控制,比如蚊虫等。去年7月,Science杂志阐述了gene
drive可能会带来的环境影响以及相应的风险管理。

“Gene
drive也是一个同样重要的领域,”张锋说,“我的个人看法是,我们在生态学方面运用这个技术的时候更需要仔细,因为这种基因改造的后果往往不可以逆转,尤其是在那些繁殖很快的物种,
杂交后会产生很多不可预料的结果 。”

张锋认为,生命是有弹性的,“如果有一个物种携带基因驱动的特点,即使我们能预测它会一直复制,也可能会进化出一些新的生命机制,也有可能激活基因驱动的活动。这些是我们很难预测的,所以需要做更多的研究才能理解。”

澳门正规赌博十大网站,回应CRISPR-Cas9专利争议

2014年4月15日,美国专利与商标局(the United States Patent and Trademark
Office,
USPTO)将使用CRISPR-Cas系统来编辑真核基因组的专利授予了博德研究所和麻省理工学院。截止到今年11月,张锋实验室以及博德研究所关于CRISPR-Cas9的相关专利在美国已经有14个被批准,在欧洲也有4个已经被批准。

据《纽约时报》报道,加州大学和博德研究所就CRISPR-Cas9技术专利应授予谁而发生争执。2012年6月,加州大学伯克利分校的Jennifer
Doudna 和瑞典于默奥大学Emmanuelle
Charpentier领导的研究小组在Science发表文章,报告使用CRIPSR-Cas9在试管中可以切割靶向DNA,揭示了CRISPR-Cas9如何变成编辑工具。Doudna和目前任职于德国Helmholtz感染研究中心的Charpentier抗议道,他们提交专利申请的时间要比张锋早几个月。

而张锋则表示,他在2011年就开始有了把Cas蛋白簇和tracrRNA放到哺乳动物细胞中的想法,也第一个证明了CRISPR-Cas9整个概念,
使CRISPR-Cas9从最初的构想在(哺乳动物)细胞里成功展现应用,这是他和博德研究所能够得到CRISPR-Cas9相关专利的原因。

“美国的专利是给第一个发明(first
invent)的人,而不是给第一个申请专利(first
file)的人,你要能提供第一个发明的证据,这是美国审批专利的标准。”张锋说。

今年7月,张锋在《人类基因治疗》杂志(Human Gene
Therapy)发表综述文章,介绍CRISPR-Cas基因组编辑系统的前景与挑战。他指出,CRISPR-Cas系统未来很重要的一个应用是遗传性疾病的精准治疗。以CRISPR-Cas9为基础的基因编辑技术在一系列基因治疗的应用领域都展现出极大的应用前景,如血液病、肿瘤和其他遗传疾病。

围绕CRISPR-Cas9巨大的潜力,多个创业公司迅速诞生,吸引数亿美元风险投资。Doudna最初创立Caribou
Biosciences公司来继续CRIPSR-Cas9技术的研究,后成立Intellia
Therapeutics,专注疾病治疗,最近更与诺华展开研发合作计划,加速发展CRISPR-Cas9技术在CAR-T细胞治疗和造血干细胞中的应用。Charpentier则参与创建了Crispr
Therapeutics公司,专注于基因编辑技术CRISPR-Cas9。张锋本人则与哈佛大学的Church教授于2013年创立Editas
Medicine公司。

张锋表示,当初申请专利是希望保持技术的公开化,“CRISPR-Cas技术太基础了,我们期望把它变成一个任何人都可以利用、往前走的工具”。他表示,现在任何一个公司要使用CRISPR-Cas9技术的话,都可以使用,“如果做基因治疗,只要Editas没有发明,他们都可以从Editas或博德研究所拿到开发其他疾病治疗的权利”。

在报告会上,张锋还表示乐意为有需要的科研工作者提供相关技术支持。他和其他研究小组建立了一个在线资源支持网站,“有什么问题可以发到群组论坛里面,里面不仅有我们自己的研究小组,还有世界各地的研究小组”。

今年诺贝尔奖公布前夕,张锋被国内媒体寄予厚望,被认为有可能获诺贝尔生理学或医学奖。“我们做科学,最主要是想做一些有意思的,而且可能会对社会有影响的工作,但愿我们的工作能够帮助那些遭受疾病折磨的人”,
张锋就此回应说。他表示,在做自己非常感兴的事情同时可以得到其他人的肯定,“是一种幸运”。

(柏涛、张厉对本文亦有贡献。)


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《知识分子》由饶毅、鲁白、谢宇三位学者创办并担任主编。

对于CRISPR/Cas9基因编辑技术来说,刚过去的2015年是特别的一年。人们利用它“清理”猪基因组中的内源性逆转录病毒;利用它改变人类胚胎的基因序列;甚至将它优化成更精确的基因编辑系统……

届时,斯坦福大学医学院助理教授丛乐将受邀出席。

张锋讲座现场“水泄不通”

文章题图:popsci.com

1、纠正导致疾病的基因错误从而达到治愈疾病的效果。

后门的人越来越多。不知道谁喊了一声,“清华的学生不能这么没素质,人没来怎么能占座呢?”顷刻间,所有的空座位被填满。

因为几年前一项生物技术的诞生,人类从未像今天一样如此接近于拥有“造物主”的能力。

清华大学医学院一位博士研究生打电话跟同学说,“你要是4点到,肯定不用来了。实在来得太晚了。”

具体而言,它可以在以下3个领域产生变革性影响:

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但事实上,和所有新兴技术一样,CRISPR
的诞生也并非一路上都是鲜花和掌声,近些年,关于 CRISPR
脱靶效应的研究也同样为其蒙上了一层阴影,即该技术在应用过程中会出现一定程度的脱靶现象,引起基因组非靶向位点的突变,这样会造成研究结果的不确定性,严重限制了该技术的应用。因此,关于
CRISPR 的应用
如何做到精确控制与改造依然是最大的难题之一

她说的没错。临近下午4点,讲堂内两边的过道和讲台前面的空地已经挤满了人,还有人不断地尝试从前门进入,被工作人员一次次拦住。

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一位专程从武汉赶来的华中农业大学大四的小伙子运气不错,2点20分左右抢到了第二排的位置。

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